原発性免疫不全症: 症状、診断、治療

FDA、成人原発性免疫不全症患者の治療にバクスターの「HYQVIA」を承認 FDA、成人原発性免疫不全症患者の治療にバクスターの「HYQVIA」を承認 2014年9月26日この資料は、米バクスターインターナショナルインクが2014年9月12日に発表しましたプレスリリースを日本語に翻訳再編集し、皆様のご参考に提示するものです。この資料の正式言語は英語であり、その内容およびその解釈については英語が優先します。[baxter.co.jp]
キーワード好中球減少症、細胞性免疫不全、液性免疫不全、日和見感染症目次へ戻る各論糖尿病と感染症寺坂喜子＊安西慶三＊＊＊佐賀大学医学部内科学講座肝臓・糖尿病・内分泌内科学＊＊同教授要旨糖尿病患者は感染症に罹患しやすく，また感染は血糖をさらに悪化させ，悪循環に陥らせる．そのメカニズムについて理解し，日々の診療にあたる必要がある．また，急性期に現在推奨されている血糖管理目標値を提示した．今後増え続けると予想される高齢糖尿病患者の感染症を，患者，医療従事者，社会全体で，予防・早期発見[saishin-igaku.co.jp]

全身組織

貧血

合併症原発性免疫不全症ではアレルギーや自己免疫疾患の合併が多く認められ、例えばCVIDでは悪性貧血、溶血性貧血、特発性血小板減少症、自己免疫性肝炎などの種々の自己免疫疾患の合併が認められる。またリンパ網内系腫瘍などの悪性腫瘍の合併も多く、健常人の100倍以上の危険率と想定されている。特にataxia telangiectasia、CVID、WASでは高頻度で悪性腫瘍を合併する。経過・予後 SCIDでは骨髄移植などにより免疫能が回復しない限り、感染症で生後1 2年内に死亡する。[pidj.rcai.riken.jp]
８．非典型例では再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄不全との鑑別が困難である。９． adenylate kinase 2 （ AK2 ）遺伝子の異常による。 AK2 遺伝子解析で遺伝子異常を確認し、確定診断を行う。[nanbyou.or.jp]
小児良性血液疾患再生不良性貧血、先天性骨髄不全症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血など、良性血液疾患の診断と治療を行っています。難治性ウイルス感染症イルス感染症、移植後リンパ増殖性疾患の診断と治療に力を注いでいます。慢性活動性EBウイルス感染症の根治療法として、骨髄非破壊的前処置による造血幹細胞移植を施行しています。原発性免疫不全症生まれながら病原体に対する免疫能を欠く原発性免疫不全症の診断・治療を広く行っています。[hosp.tohoku.ac.jp]
悪性関節リウマチアジソン病アッシャー症候群＊1 アトピー性脊髄炎＊1 アペール症候群＊1 アラジール症候群＊1 α1-アンチトリプシン欠乏症＊1 アルポート症候群＊1 アレキサンダー病＊1 アンジェルマン症候群＊1 アントレー・ビクスラー症候群＊1 いイソ吉草酸血症＊1 一次性ネフローゼ症候群＊1 一次性膜性増殖性糸球体腎炎＊1 1p36欠失症候群＊1 遺伝性自己炎症疾患＊2 遺伝性ジストニア＊1 遺伝性周期性四肢麻痺＊1 遺伝性膵炎＊1 遺伝性鉄芽球性貧血[healthcare.ds-pharma.jp]

カンジダ症

【用語解説】＊１　慢性皮膚粘膜カンジダ症(CMCD)：皮膚、爪、口腔粘膜、外陰部などの粘膜病変を中心に、慢性・反復性にカンジダ感染を発症する原発性免疫不全症。CMCD患者の約半数で、STAT1のGOF変異が認められることが知られており、現在までに300例を超える患者が報告されている＊２　原発性免疫不全症：先天的に免疫系のいずれかの部分に欠陥があり発症する病気＊３　STAT1：シグナル伝達兼転写活性因子。[hiroshima-u.ac.jp]
（難病情報センター資料） 1．主に抗体産生不全によるもの反復性気道感染症（中耳炎、副鼻腔炎を含む）、　重症細菌感染症（肺炎、髄膜炎、敗血症など）、気管支拡張症、膿皮症、化膿性リンパ節炎、遷延性下痢 2．主に細胞性免疫不全によるもの遷延性下痢、難治性口腔カンジダ症、ニューモシスチス肺炎、ウイルス感染の遷延・重症化（ことに水痘）免疫グロブリンにはIgAの他にIgG、IgM、IgD、IgEがありそれぞれに欠損・過剰時の疾患があります。[heisei.or.jp]
症（CMCD）岡田　賢 C IRAK4欠損症高田英俊 D MyD88欠損症高田英俊第7章先天性補体欠損症 A 先天性補体欠損症堀内孝彦 B 遺伝性血管性浮腫（HAE）堀内孝彦索　引ページの先頭へ戻る序文原発性免疫不全症候群は稀ではあるが見逃してはならない疾患である．適切な診断，適切な治療により，予後が改善されるからである．しかし日本には診断されていない患者が多数いると考えられる．例えば，欧米で行われている原発性免疫不全症の新生児スクリーニングの結果から，重症複合免疫不全症の発症頻度[shindan.co.jp]
慢性皮膚粘膜カンジダ症（ IL17RA 、 IL17F 、 STAT1 、 ACT1 ）皮膚や粘膜、爪の慢性的なカンジダ症を呈する疾患である。抗真菌剤は一時的に有効であるが、長期的に完全に病変を治癒させることは困難である。通常深部臓器の真菌症は伴わない。[nanbyou.or.jp]
症状の現れ方生後まもなくより反復する細菌、ウイルスによる気道感染、皮膚・口腔粘膜のカンジダ症、肺炎、膿胸 (のうきょう)、敗血症 (はいけつしょう)、間質性(かんしつせい)肺炎などの易(い)感染性（感染しやすい）を特徴とし、生後５カ月ころから難治性下痢症による体重増加不良が顕著になります。検査と診断免疫学的所見として、末梢血リンパ球数は減ります。血清免疫グロブリンはすべてのクラスが欠乏します。[medical.itp.ne.jp]

リンパ節腫脹

また、易感染性を呈さず、炎症、湿疹、自己免疫症状、リンパ節腫脹などを呈する病型も多数発見されています。 7. この病気にはどのような治療法がありますか疾患・重症度により治療法が選択されます。軽症例では、抗菌薬の予防内服によりかなりの効果があります。抗体欠乏を主徴とする免疫不全症では、月１回ほどの静注用ヒト免疫グロブリン製剤、あるいは週1回の皮下注用ヒト免疫グロブリン製剤の補充により感染はほぼ予防できます。[nanbyou.or.jp]
III．自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）【診断基準】Ａ．必須項目１．６か月を超えて慢性に経過する非腫瘍性、非感染性のリンパ節腫脹若しくは脾腫、又はその両方２．CD3 TCRαβ CD4 - CD8 - T細胞（ダブルネガティブT細胞）の増加（末梢血リンパ球数が正常又は増加している場合で、全リンパ球中の1.5％以上又はCD3 T細胞の2.5％以上）Ｂ．付帯項目１．一次項目１) リンパ球のアポトーシスの障害（２回の独立した検索が必要）２) FAS 、 FASLG 、 CASP10[nanbyou.or.jp]

再発性感染症

「HYQVIA」は、2013年に欧州で、原発性免疫不全症候群および重度の続発性低ガンマグロブリン血症および再発性感染症を伴う骨髄腫や慢性リンパ性白血病（CLL）の成人（18歳以上）を適用として承認されています。現在、ドイツ、オランダ、スウェーデン、ノルウェー、デンマーク、アイルランド、イタリアなどの欧州諸国で処方されています。「HYQVIA」について「HYQVIA」は、成人の原発性免疫不全症（PI）の治療を適応とする遺伝子組換え型ヒトヒアルロニダーゼ含有免疫グロブリンです。[baxter.co.jp]

肝臓、胆汁、膵臓

肝脾腫

１．特徴的臨床症状生後まもなくよりの湿疹様皮膚病変、リンパ節腫大、肝脾腫、易感染性など２．特徴的検査所見末梢血T細胞は存在（ 300/µL）し、好酸球増加、高IgE血症を伴う。３． RAG1 、 RAG2 を含む重症複合免疫不全症の責任遺伝子の異常による。 RAG1 、 RAG2 などの遺伝子解析で遺伝子異常を確認し、確定診断を行う。[nanbyou.or.jp]

免疫系

脾腫

１．特徴的臨床症状生後まもなくよりの湿疹様皮膚病変、リンパ節腫大、肝脾腫、易感染性など２．特徴的検査所見末梢血T細胞は存在（ 300/µL）し、好酸球増加、高IgE血症を伴う。３． RAG1 、 RAG2 を含む重症複合免疫不全症の責任遺伝子の異常による。 RAG1 、 RAG2 などの遺伝子解析で遺伝子異常を確認し、確定診断を行う。[nanbyou.or.jp]

胃腸

下痢

そのため、小児科医に相談するひとつの目安として、小児期の上気道炎の発症が月に１回以上であることがあげられますが、ほかにも外界と接する呼吸器（中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、肺炎、気管支拡張症）、消化器（反復性下痢、難治性下痢、吸収不全）、皮膚の感染をしばしば伴うことなども、小児科医に相談する目安になります。[qlife.jp]
（難病情報センター資料） 1．主に抗体産生不全によるもの反復性気道感染症（中耳炎、副鼻腔炎を含む）、　重症細菌感染症（肺炎、髄膜炎、敗血症など）、気管支拡張症、膿皮症、化膿性リンパ節炎、遷延性下痢 2．主に細胞性免疫不全によるもの遷延性下痢、難治性口腔カンジダ症、ニューモシスチス肺炎、ウイルス感染の遷延・重症化（ことに水痘）免疫グロブリンにはIgAの他にIgG、IgM、IgD、IgEがありそれぞれに欠損・過剰時の疾患があります。[heisei.or.jp]
しかし、逆に、造血幹細胞移植ではドナーの正常免疫細胞が患者さんの体内に入り、そこでこれら細胞が患者さん（の臓器）を異物と見なして攻撃し、重度の下痢や肝機能障害、皮膚に強い発疹がでる場合があります。これを移植片対宿主病（Graft-versus-host Disease：GVHD）といいます。 GVHDの皮疹（画像ご提供：小野寺雅史先生）これに対し、自分の造血幹細胞の正しい遺伝子を入れ、患者さんに戻す方法が開発され、これを造血幹細胞遺伝子治療とよんでいます。[medicalnote.jp]
生後数さ週間以内から認められる反復感染、下痢、成長障害、細菌・真菌・ウイルスすべての病原体に対する易感染性を示す。造血幹細胞移植が行われなければ、乳児期に死亡する重篤な疾患である。重症複合型免疫不全症の例アデノシンデアミネース欠損症アデノシンデアミネースという酵素の欠損のため、T細胞、B細胞、 NK細胞のすべてが欠損する。責任遺伝子は第20染色体にあり、遺伝形式は常染色体劣性遺伝。 X連鎖型SCID B細胞は存在するものの機能不全であり、T細胞、NK細胞は欠損する病型。[ja.wikipedia.org]

成長障害

生後数さ週間以内から認められる反復感染、下痢、成長障害、細菌・真菌・ウイルスすべての病原体に対する易感染性を示す。造血幹細胞移植が行われなければ、乳児期に死亡する重篤な疾患である。重症複合型免疫不全症の例アデノシンデアミネース欠損症アデノシンデアミネースという酵素の欠損のため、T細胞、B細胞、 NK細胞のすべてが欠損する。責任遺伝子は第20染色体にあり、遺伝形式は常染色体劣性遺伝。 X連鎖型SCID B細胞は存在するものの機能不全であり、T細胞、NK細胞は欠損する病型。[ja.wikipedia.org]

慢性下痢

乳児期早期から、致死的な感染が必ず起こり、また高度の易感染症による慢性下痢症や発育不良、感染を伴う皮膚の難治性湿疹性病変などが認められます。一方、無ガンマグロブリン血症のように抗体産生系にのみ異常があるものでは、母親からの抗体が消失する生後３６カ月ころから、次第に易感染性がみられるようになります。なお、この２つの病気では、原因菌も大きく異なります。[qlife.jp]

では、原発性免疫不全症の治療にはどのような種類があるのでしょうか。また、免疫が機能しないために感染に弱くなるこの疾患の患者さんは、どのような点に注意し生活する必要があるのでしょうか。今回は国立研究開発法人国立成育医療研究センターの小野寺雅史先生に、原発性免疫不全症の主な治療法から生活上の注意点までお話しいただきました。＊原発性免疫不全症の治療は、疾患の種類や病状によって異なります。ここでは、代表的な治療法についてお話しします。[medicalnote.jp]
その投与レジメンは最長1ヵ月あたり1回（3 4週毎）の投与を初めて可能にし、またIGの1回総治療量の1ヵ所投与を初めて可能にしました。現在、PI患者の大部分は医療機関で静脈内注射を受けており、現行の皮下投与用IG治療薬は1 2週間に一度の治療、治療毎に複数箇所の投与部位を必要とします。「有効性、安全性、そして忍容性を備えた治療薬は、PI患者さんにとり意義のあるものです。PI患者さんの治療への反応は様々です。よって、このような個々の患者さんのニーズにあった選択肢があることが極めて重要なのです。[baxter.co.jp]
[治療] それぞれの感染症の治療をおこないます。特異的な治療法として抗体産生不全ではガンマグロブリン補充療法が、複合免疫不全では骨髄移植がおこなわれます。 [感染予防] 感染症が重症化するため、その予防が必要です。うがいや歯みがきを励行し、人混みではマスクを着用します。患児家族はワクチン接種を行い、患児への感染を防ぎます。医師から指示された予防薬はきちんと内服します。なお、この病気は国が指定する難病医療費助成制度の対象疾病（指定難病）の一つです。[medical.jiji.com]

疫学・発生率原発性免疫不全症は出生10万あたり2 3人の発生頻度である。厚生労働省特定疾患「原発性免疫不全症候群」調査研究班による2003年2月12日現在の登録症例について（表2 ）に示す。[pidj.rcai.riken.jp]

性別分布

年齢分布

病態生理原発性免疫不全症候群においては易感染性が主たる症状であるが、感染が反復または遷延化しやすいだけでなく、重症化し致死的となる。不測の合併症または異常な表現型をとったり、健常者では問題とならないような病原性の低い菌種による感染もしばしばである。表3 に原発性免疫不全症にみられる自他覚症状をまとめた。感染感受性などから欠陥部位を類推することが可能であり、例えば肺炎球菌やインフルエンザ桿菌などの侵襲力の高い細菌群による感染は主として抗体欠乏状態に認める。[pidj.rcai.riken.jp]

軽症例では、抗菌薬の予防内服によりかなりの効果があります。抗体欠乏を主徴とする免疫不全症では、月１回ほどの静注用ヒト免疫グロブリン製剤、あるいは週1回の皮下注用ヒト免疫グロブリン製剤の補充により感染はほぼ予防できます。重症複合免疫不全症などの重症なタイプでは、早期に臍帯血や骨髄による造血幹細胞移植が選択されます。ドナーがみつからない場合、海外での研究段階ではありますが、疾患によって遺伝子治療が考慮されます。[nanbyou.or.jp]
軽症例では、抗菌薬の予防内服によりかなりの効果があります。抗体欠乏を主徴とする免疫不全症では、月１回ほどの静注用ヒト免疫グロブリン製剤の補充により感染はほぼ予防できます。重症複合免疫不全症などの重症なタイプでは早期に骨髄や臍帯血による造血幹細胞移植が選択されます。ドナーがみつからない場合は遺伝子治療が考慮されます。船橋・千葉障害年金サポートセンターについてもっと詳しく！当センターについて少しでも知っていただければと思います。[funabashi-nenkin.com]

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